免疫細胞療法介紹

癌症是身體免疫失調所引發的疾病。人體的免疫系統負責維護身體的健康,對抗外來入侵的病菌,同時也清除體內不正常增生的癌細胞。免疫系統重要成員包括樹突細胞、T 細胞、B 細胞、自然殺手細胞等,各有所司,有些負責巡邏與啟動免疫警報、有些負責清除微生物和癌細胞。然而,當身體老化或因為壓力或失眠而造成免疫功能衰退時,無法控制的癌細胞就會逐漸長成為一團癌組織,也就是所謂的惡性腫瘤或癌症。傳統的癌症治療包括手術切除、化學藥物治療(化療)及放射照射治療(放療),而免疫療法則是屬於第四種治癌方式。其中,手術切除和放療都是屬於局部(腫瘤部位)治療,容易會有殘留癌組織(肉眼或儀器無法偵測的微少癌組織或細胞),造成日後腫瘤復發或轉移。因此,中晚期的癌症病患通常需要追加化療和免疫療法,來根除這些殘存的癌細胞,增加治癒率。然而化療的嚴重副作用所帶給病人心理和身體上壓力、免疫力下降、以及抗藥性癌細胞的問題,使得愈來愈多研究轉向使用副作用較少的免疫療法。


癌症免疫療法(cancer immunotherapy)歷經了三十年的研究發展,近年來有許多突破性的成果,成為廣大抗癌病患引領期待的盼望。相較於傳統化放療藥物直接毒殺癌細胞,癌症免疫療法則使用較自然的治療方向,利用活化自體免疫細胞,驅使體內免疫細胞殲滅癌細胞。其中安全性較高的包括免疫細胞療法(抽取病人週邊血液或癌腫瘤或淋巴結、分離活化出高效能免疫細胞、並大量擴增數量後再回輸給病人,包括T細胞和NK細胞),和樹突細胞疫苗(DC vaccine)。

腫瘤內浸潤型T細胞(TIL)
1988年,美國國家癌症中心的Rosenberg發表第一次使用TIL成功治療轉移性黑色素細胞癌的臨床案例,2002年在TIL回輸前加入降低淋巴球的準備性化療,有效地增加腫瘤萎縮機率,同時回輸的T細胞持續在體內擴增。最近的研究結果顯示,TIL治療轉移性黑色素細胞癌的客觀緩解率為55%,在總數194例病人中有44例(23%)完全緩解(complete response),平均追蹤期長達65個月,有些可能完全治癒了。2014年,Rosenberg使用TIL治療子宮頸癌病人,9例轉移性子宮頸癌病人接受TIL治療後有3例腫瘤萎縮,其中2例完全緩解,包括主動脈旁、肺門、腹腔、和骨盆腔的淋巴轉移完全萎縮。
在日本,一個臨床三期隨機對照試驗發表了103例肺癌手術和化療後接受肺部淋巴結TIL的治療成效,追蹤期達5年。結果顯示TIL可以防止癌症復發,延長病人生存時間。另一個研究招募24例晚期卵巢癌病人,手術後化療前仍有殘留腫瘤的病例,有無使用TIL治療的三年無復發生存率各76.2%和33.3%,這個有意義的數據,說明了免疫細胞可以殲滅有化療抗藥性的癌細胞,防止癌復發,提升治療成效。另外Karlsson等使用前哨淋巴結的TIL治療大腸癌四期病人,9例當中有4例腫瘤完全緩解(包括肝、肺臟腫瘤萎縮),1例部分緩解,4例疾病穩定,中位生存期提高為2.6年。

毒殺型T細胞(CTL)
經由抽取血液分離活化的CTL,最早被使用在骨髓移植後腫瘤或病毒的預防治療上,包括移植後淋巴增生疾病上使用EBV抗原特異性T細胞(EBV-CTL)治療有高達70%的完全緩解。另外對於EBV抗原性較弱的淋巴癌(EBV latency type II ),Bollard等使用帶有EBV抗原LMP的樹突細胞和淋巴母細胞株去活化、誘導出標靶LMP的CTL,再將這些T細胞回輸至50例淋巴癌病人。其中21例復發或傳統治療無效的淋巴癌病人當中,有11例腫瘤完全緩解。另外29例在緩解期但有高復發機率的淋巴癌病人,有28名例病人維持緩解期。EBV-CTL也成功應用在鼻咽癌的治療。新加坡醫療團隊發表35例轉移性鼻咽癌病人使用T細胞合併化療作為第一線治療的臨床二期報告,35例病人接受短期化療後,回輸六次、數億個EBV-CTL,結果有71.4%的緩解率,包括3例完全緩解及22例部分緩解。值得注意的是,CTL治療帶來的長期免疫保護,使得病人病情穩定、生活品質提升,不需再接受其它追加化放療。
CTL也應用到其他上皮細胞癌的治療,包括胰臟癌、胃癌、大腸癌、和卵巢癌。Matsui等發表一項五年43例胰臟癌手術切除後接受MUC1-CTL合併化療的治療成果,其中21例接受完整標準療程,一年、二年、三年、五年的生存率分別為86.3%、54.6%、49.6%、44.1%。進一步分析指出,回輸較多CTL的病人有較好的治療成效。另外他們也發表了42例晚期胰臟癌無法手術切除的病人使用CTL和樹突細胞疫苗合併化療的治療研究,結果顯示病人中位生存期為13.9個月,一年生存率為51%;其中,1例病人腫瘤(肝臟轉移)完全緩解,3例部分緩解,22例疾病穩定,疾病控制率為62%。Takimoto等發表188例胃癌四期病人接受CTL治療的回溯性報告,中位生存期為23.9個月,三年和五年生存率分別是32.3%和14.9%,均優於傳統化療。另外,使用CTL合併化療治療大腸癌四期病患的初期報告中,6例病人有2例完全緩解,3例部分緩解,1例疾病穩定,緩解率為83.3%。

自然殺手細胞(NK細胞)療法
NK細胞是身體第一線免疫防衛的淋巴細胞,在血管和組織中巡弋,肩負搜尋癌細胞和病毒感染細胞的免疫監控。NK細胞的體外培養技術,關係到培養後細胞的數量、純度、和殺癌活性,更直接影響治療成效。
Ebina等使用活化的NK細胞成功地治療46例癌症IIIb-IV期病人,包括肺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、和大腸癌,結果有5例完全緩解,1例部分緩解,26例疾病穩定,有效反應率為76.2%。其中,肺癌晚期病人接受NK細胞治療後,平均生存期為23.8個月,遠超過傳統治療的結果。他們認為,NK細胞治療能夠安全又有效地延長晚期癌症病人生存時間,並且使這些病人擁有高品質的生活與尊嚴。另外,Ishikawa等也使用自體NK細胞治療9例復發性惡性腦膠質瘤病人,在16次NK細胞回輸中,有3次部分緩解,2次少量緩解,4次疾病穩定,腫瘤控制率為56%。
異體NK細胞治療通常使用直系血親的NK細胞,是安全有效的治癌選擇。Karolinska大學醫療團隊最近發表異體NK細胞治療16例骨髓增生不良症候群和急性骨髓性白血病的研究報告,所有病例均屬化療無效而且無法接受造血幹細胞移植治療的高危險群病人,接受異體NK細胞回輸後,6例有客觀緩解,包括完全和部分緩解。其中5例可以繼續接受造血幹細胞移植治療,3例至今追蹤超過三年仍然完全緩解。Curti等也成功使用異體NK細胞治療老年高危險AML病人,其中5例活躍的AML有1例完全緩解,2例分子復發的AML有2例完全緩解,6例完全緩解的AML有3例維持無病,追蹤期各是18、32、34個月。Miller領導的團隊也使用異體NK細胞成功治療20例晚期卵巢癌和乳癌病人,有4例部分緩解,12例疾病穩定。另外,非小細胞肺癌使用異體NK細胞的臨床一期報告顯示,15例晚期肺癌病人在接受異體NK細胞回輸後,有2例部分緩解,6例疾病穩定。值得注意的是,在疾病惡化的7例病人中,可以看到NK細胞回輸後仍有3例局部腫瘤萎縮,1例肺部疾病轉趨穩定,分析指出回輸次數愈多則有較長的生存期。

樹突細胞疫苗(DC vaccine)
樹突細胞在體內免疫細胞殺癌和免疫記憶機制中扮演關鍵性角色,它游行於身體組織間,可吞噬癌細胞並在細胞上呈現癌抗原,再移行至淋巴結將癌抗原有效地傳遞給原始的T細胞,誘導活化T細胞進行執行擊殺癌細胞任務。
樹突細胞疫苗成功與否,絕大關鍵在於選擇的癌抗原。包括WT1和MUC1癌抗原都表現在許多種類癌細胞上,正常細胞則不表現,是很適當的特異性抗原。Teramoto等使用MUC1-DC疫苗治療40例傳統治療無效的晚期肺癌病人,其中接受6次以上疫苗的中位生存期為9.5個月,一年生存率為39.3%。進一步分析顯示,疫苗注射後局部有紅腫反應或發燒現象的病人有較長的生存期(12.6個月 vs 6.7個月) 。Okamoto領導的團隊使用WT1-DC疫苗治療10例胰臟癌四期病人,每位病人接受6次疫苗注射,其中3例病人治療期間均有強烈DTH反應,他們的中位生存期長達717天。

癌症是因為身體免疫系統失調所引發的疾病,那麼理所當然要用免疫療法才能根本治療癌症。傳統治療方式看重的是使用摧毀性藥物和放射線使腫瘤縮小,卻忽略了腫瘤寄生的這個「人」以及他與生俱有的武器—免疫細胞系統。因此,未來癌症治療的焦點也將從傳統的「對腫瘤的反應」轉移到「對病人免疫細胞的反應」。